Riassunto analitico
Nell'ultimo decennio, la scoperta del ruolo di mutazioni dei geni BRAF, NRAS e C-KIT nella patogenesi del melanoma ha permesso di definire una nuova “classificazione molecolare” di tale neoplasia. Diverse ricerche hanno suggerito che la presenza delle suddette specifiche mutazioni somatiche nel melanoma può correlare con determinati aspetti clinici, istopatologici e prognostici. Scopo di questo studio di ricerca sperimentale è stato la caratterizzazione clinica, epidemiologica, istopatologica e biomolecolare di una coorte retrospettiva e prospettica di 63 pazienti affetti da melanoma (36 maschi e 27 femmine; età mediana 65 anni), diagnosticati e seguiti presso l’Università di Modena. In particolare, è stata perseguita l'identificazione di specifici profili clinici, istopatologici e di risposta alle terapie a bersaglio molecolare in correlazione alla presenza delle mutazioni dei geni BRAF, NRAS e C-KIT.
Dal nostro studio è emerso che la presenza di mutazioni del gene BRAF nel melanoma è associata a caratteristiche distintive: un'età mediana dei pazienti alla diagnosi minore rispetto a quella tra i pazienti con melanomi NRAS- e C-KIT-mutati (56 anni vs 69 anni e 66 anni); una localizzazione più frequente al distretto testa-collo, al tronco e agli arti inferiori; una maggiore frequenza degli stadi III o IV alla diagnosi. Tra i pazienti con melanomi BRAF-mutati, inoltre, sono state riscontrate caratteristiche clinico-patologiche differenti in base al tipo di mutazione presente (V600E vs V600K). La presenza di mutazioni di NRAS è risultata associata ad un maggior spessore di Breslow del melanoma, ad un maggiore indice mitotico, ad una maggior frequenza di tumori in stadio III alla diagnosi e ad un minor tempo mediano di insorgenza delle metastasi a distanza. Per i melanomi con mutazioni di C-KIT è stata evidenziata una più frequente localizzazione in sede acrale e mucosale ed una minor sopravvivenza globale mediana.
L'identificazione di specifiche mutazioni geniche nel melanoma, inoltre, ha portato all’adozione di specifiche terapie target che hanno permesso di migliorare la prognosi dei pazienti con malattia avanzata. Nel trattamento del melanoma avanzato associato a mutazioni di BRAF, i principali benefici sono stati ottenuti con l'introduzione dei farmaci inibitori di BRAF ed inibitori di MEK.
Nella nostra esperienza circa i pazienti con melanoma BRAF-mutato, sono state valutate le caratteristiche della risposta al trattamento con inibitori di BRAF in monoterapia e alla terapia di combinazione Dabrafenib + Trametinib, evidenziando un vantaggio in termini di risposte obiettive per il secondo approccio terapeutico. Tra i pazienti con melanomi presentanti mutazioni di NRAS e C-KIT solo pochi sono stati trattati in maniera specifica con terapia anti-MEK e Imatinib, rispettivamente. In tale ultimo setting mutazionale, la mancanza di terapie target approvate è da attribuire al limitato numero di pazienti presentanti melanomi con tali mutazioni; tale limite potrà essere superato mediante futuri studi policentrici nazionali in grado di arruolare e valutare coorti più estese di pazienti con melanomi riconducibili alle suddette tipologie mutazionali.
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