• BCL2/IGH
• FDG-PET
• LINFOMA
• PROGNOSI
• PROGRESSIONE

Introduzione. Il linfoma follicolare (LF) è uno dei sottotipi più comuni di linfoma e rappresenta il 10-20% di tutte le nuove diagnosi di linfoma non-Hodgkin. Il trattamento standard consiste nella combinazione chemio-immunoterapica R-CHOP (Rituximab, Ciclofosfamide, Doxorubicina, Vincristina, Prednisone) o R-bendamustina, seguita, per i pazienti responsivi, da due anni di mantenimento con solo R. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è tra 6-7 anni, mentre la sopravvivenza globale (OS) varia da 10 a 15 anni. Nonostante l’ottimo outcome dei pazienti, la malattia è ancora caratterizzata da un decorso clinico eterogeneo, e questo è il motivo per cui è molto importante disporre di utili strumenti prognostici e predittivi. Negli ultimi anni è stato dimostrato che la tomografia a emissione di positroni con 18F-fluorodeossiglucosio (FDG-PET) e l’analisi della malattia minima residua (MMR) attraverso la ricerca della traslocazione BCL2/IGH, quando effettuate al termine della terapia di induzione, sono dotate di un elevato potere nel predire il rischio di progressione e di morte. Tuttavia, l’impatto delle due tecniche combinate e il loro possibile ruolo come strumenti clinici decisionali non è stato ancora chiarito.
Obiettivo. L’obiettivo del progetto di dottorato è comprendere se la combinazione delle due tecniche sopra menzionate permette una valutazione più accurata della risposta al trattamento di induzione e, perciò, consente la stratificazione dei pazienti in differenti gruppi di rischio. Un obiettivo aggiuntivo è quello di valutare l’efficacia di strategie terapeutiche adattate al rischio per il trattamento di pazienti con nuova diagnosi di LF in stadio avanzato.
Pazienti e Metodi. Nel progetto sono stati inclusi pazienti con LF in stadio avanzato non precedentemente trattati, arruolati in due principali studi clinici: FOLL05 (NCT00774826), uno studio multicentrico, randomizzato, di fase III che confrontava i tre regimi di terapia di induzione R-CVP (Rituximab, Ciclofosfamide, Vincristina, Prednisone), R-CHOP e R-FM (Rituximab, Fludarabina, Mitoxantrone), e FOLL12 (NCT02063685), uno studio multicentrico, randomizzato, di fase III per valutare l’efficacia di una strategia terapeutica di mantenimento adattata al rischio e alla qualità della risposta dopo chemio-immunoterapia standard.
Risultati. Nella prima parte del progetto sia la FDG-PET sia la MMR sono state testate in una serie retrospettiva di pazienti. Sono stati selezionati in totale 41 pazienti, in quanto per essi erano disponibili i dati sia di FDG-PET che di MMR al termine del trattamento. È stata eseguita un’analisi stratificata combinando le informazioni di entrambe le tecniche. La PFS a 3 anni è risultata 78%, 50% e 27% nei gruppi PET/MRD -/-, PET/MRD -/+ e PET+, rispettivamente (P=0.015 per tutti i gruppi, P=0.067 tra PET/MRD -/- e PET/MRD -/+). Dividendo invece i pazienti in due gruppi, PET-/MRD- vs. PET+ o MRD+, è emerso che l’ottenimento di entrambe le negatività era associato a un outcome migliore (P=0.012): la PFS a 5 anni era del 75% e 35% per i pazienti PET/MDR -/- e PET+, rispettivamente. Partendo dai pazienti registrati nello studio FOLL05, abbiamo anche effettuato un’analisi dei risultati maturi in termini di PFS e OS, dopo un follow-up mediano di 84 mesi. Questo ci ha permesso di definire il razionale dello studio FOLL12, tutt’ora in corso, basato su terapie adattate al rischio e alla qualità della risposta in pazienti con LF in stadio avanzato non precedentemente trattati.
Conclusioni. Il presente progetto ha permesso di definire l’utilità della FDG-PET e della MMR, quando effettuate in combinazione al termine della terapia di induzione, come strumenti prognostici nel LF, consentendo di modellare il successivo trattamento di mantenimento sulla base del rischio di progressione, con lo scopo finale di fornire ai clinici un uso più razionale delle risorse diagnostiche e terapeutiche disponibili.

Background. Follicular Lymphoma (FL) is one of the most common subtypes of lymphoma, accounting for 10-20% of all newly diagnosed Non-Hodgkin Lymphomas. Immunochemotherapy with R-CHOP (Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, Prednisone) or R-bendamustine is currently defined as the standard induction treatment, followed by two years of maintenance therapy with R. The median Progression-Free Survival (PFS) is between 6-7 years and Overall Survival (OS) ranges from 10 to 15 years. Despite the optimal outcome of patients, the disease is still characterized by a wide heterogeneity of clinical course and this is the reason why the availability of useful tools to predict clinical trend is so important. In the last few years the 18F-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography (FDG-PET) scan and the analysis of Minimal Residual Disease (MRD) through the research of the typical molecular rearrangement BCL2/IGH, when performed at the end of induction therapy, were independently shown to have a high prognostic power to predict the risk of progression and death. Nevertheless, the impact of both tools on patients outcome as well as their role as clinical decisional tools remains to be determined. Objective. In this context the first objective of the PhD project is to understand whether the combination of the two techniques can lead to a more accurate assessment of the response to induction treatment and, therefore, allow the stratification of patients in different risk subgroups. An additional aim is to identify novel prognostic parameters and consequently to evaluate the efficacy of risk-adapted strategies for the treatment of patients with newly diagnosed advanced stage FL, through the post hoc long-term observational study of patients enrolled in the FOLL05 and FOLL12 clinical trials. Patients and Methods. This project included patients with advanced stage, previously untreated FL, who were enrolled in two main clinical studies: FOLL05 (NCT00774826), a multi-center, randomized, phase III trial that compared R-CVP (Rituximab, Cyclophosphamide, Vincristine, Prednisone), R-CHOP and R-FM (Rituximab, Fludarabine, Mitoxantrone) regimens, and FOLL12 (NCT02063685), a multicenter, phase III, randomized study to evaluate the efficacy of a risk-adapted strategy after standard chemo-immunotherapy. Results. In the first part of this project both FDG-PET and MRD were tested in a retrospective series of patients. A total of 41 patients had available data on both PET and BCL2/IGH at the end of treatment. A stratified analysis was performed combining the information of both techniques, in which the 3-year PFS were 78%, 50% and 27% in PET/MRD -/-, PET/MRD -/+ and PET+ groups, respectively (P=0.015 for all groups, and P=0.067 between PET/MRD -/- and PET/MRD -/+). We also stratified patients into 2 groups (PET-/MRD- vs. PET+ or MRD+), and the achievement of both PET and MRD negativity was associated to a better outcome (HR 3.42, 95%CI 1.31-8.95, P=0.012), with a 5-year PFS of 75% (95% CI 54 to 87%) and 35% (95% CI 11 to 60%) for PET/MDR -/- and PET+, respectively. Starting from patients enrolled in the FOLL05 study, we also performed an analysis of mature results in terms of OS and PFS, after a median follow-up of 84 months. This allowed us to design the FOLL12 trial, which is still in progress, based on therapies tailored to the risk and the quality of response in patients with advanced stage and previously untreated FL. Conclusions. This project has led to define the usefulness of post-induction FDG-PET and MRD combined together as prognostic tools in FL, allowing to shape the subsequent treatment to the real risk of progression, with the final goal to provide clinicians a more rational use of the available diagnostic and therapeutic resources.