Riassunto analitico
Il magnesio (Mg) è il quarto catione più abbondante nell'organismo e il secondo catione intracellulare più diffuso. Questo ione funge da cofattore per centinaia di reazioni enzimatiche, in particolare quelle che coinvolgono le protein chinasi (PK), che sono punti focali di numerose vie di segnalazione. Inoltre, circa il 50-60% del magnesio corporeo totale è immagazzinato nel tessuto osseo, in particolare nella matrice ossea. Questa viene costantemente riassorbita e rimodellata dagli osteoclasti (OC), cellule di derivazione monocito-macrofagica che, insieme agli osteoclasti, sono responsabili dell'omeostasi tissutale scheletrica. Pertanto, è corretto affermare che la concentrazione di magnesio nel microambiente scheletrico ha certamente conseguenze rilevanti sulla funzione biologica degli osteoclasti.
Sebbene l'effetto di basse concentrazioni di magnesio sugli osteoclasti è stato affrontato in centinaia di studi, poco si sa circa gli effetti di alte concentrazioni di magnesio extracellulare sugli OC, e quindi dell'omeostasi ossea. Dal momento che la vitamina D (VD3) ha un ruolo fondamentale nel differenziamento e nell'attivazione di queste cellule, abbiamo deciso di studiare gli effetti delle alte concentrazioni di Mg extracellulare in due diversi modelli di differenziamento indotto dal VD3.
Nella prima parte dello studio le cellule U-937 sono state indotte a differenziare a osteoclasti grazie alla stimolazione combinata di VD3 e forbolo miristato acetato (PMA). Con una serie di saggi cellulari e molecolari abbiamo dimostrato che l'iper-stimolazione con magnesio potenzia il differenziamento osteoclastico.
Abbiamo quindi ipotizzato che il magnesio riprogrammi l'attività della vitamina D3, quindi abbiamo focalizzato la seconda parte del nostro studio su un modello più semplice di monocitopoiesi indotta da VD3, concentrandoci quindi solo sulle primissime fasi del differenziamento osteoclastico. Ancora una volta, i nostri risultati hanno mostrato un innegabile sinergismo tra le concentrazioni sopra-fisiologiche del Mg e la stimolazione con VD3.
Dati i risultati di questo studio, il nostro obiettivo futuro sarà chiarire quali vie molecolari, attivate da VD3 e coinvolte nella differenziazione osteoclastica, sono principalmente influenzate dal magnesio.
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Abstract
Magnesium (Mg) is the fourth most abundant cation in the organism and the second most prevalent intracellular cation. This metal ion functions as a cofactor for hundreds of enzymatic reactions, especially those involving protein kinases (PKs), which are focal points of numerous signaling pathways. Also, approximately 50-60% of total body magnesium is stored in the bone tissue, namely in the bone matrix. This bone component is constantly resorbed and reshaped by osteoclasts (OCs), cells of the monocyte-macrophage lineage which together with osteoblasts are responsible for bone homeostasis. Therefore, it is safe to say that magnesium concentration in the skeletal tissue microenvironment must have relevant consequences on the biological function of bone resorbing cells.
While the effect of low concentrations of magnesium on osteoclasts has been addressed in hundreds of studies, little is known about the effects of high concentrations of extracellular magnesium on OCs, and therefore bone homeostasis. Since vitamin D₃ (VD3) has a pivotal role in the differentiation and activation of these cells, we decided to investigate the effects of high extracellular Mg in two different models of VD3 induced differentiation.
In the first part of the study U-937 cells were induced toward the osteoclast differentiation by VD3 and phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA) combined stimulation. With a series of cellular and molecular assays we demonstrated that magnesium hyper-stimulation potentiates osteoclastic differentiation.
We then hypothesized that Magnesium might reprogram VD3 activity, so we focused the second part of our study on a simpler VD3 induced monocytic differentiation model, thus concentrating only on the very first steps of osteoclastic differentiation. Once again, our results showed an undeniable synergism between supra-physiological concentrations of Mg and VD3 stimulation.
Given the results of this study, our future goal will be to clarify which molecular pathways, activated by VD3 and involved in osteoclastic differentiation, are primarily affected by high magnesium concentration.
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