Riassunto analitico
Ogni forma di tumore è causata da eventi oncogenici spesso legati a specifiche mutazioni nei pathway di segnale cellulare. Il pathway più comunemente mutato in questo contesto è il MAPK RAS-RAF-Erk che presenta aberrazioni nel 30% di tutti i tumori; in particolare RAS è aberrante nel 15% dei tumori mentre B-RAF è aberrante nel 7%. B-RAF incide in particolar modo sul melanoma maligno (circa 50%). E’ stato dimostrato che l’inibizione specifica di BRAF, pur inducendo notevoli risposte in pazienti di melanoma BRAF-mutato, causa l’accelerazione della crescita di tumori RAS mutanti attraverso la transattivazione di altre isoforme di RAF. Lo sviluppo di probe CRAF selettivi potrebbe permettere da un lato di studiare in modo specifico il processo di transattivazione e dall’altro di sviluppare agenti selettivi per forme di tumore RAS mutate.
Uno degli sviluppi più recenti nel campo delle terapie mirate è rappresentato dalla degradazione proteica targetizzata (targeted protein degradation, TPA) che consiste nell’indurre la proteolisi di un’enzima mediante l’utilizzo di PROTAC (Proteolysis-targeting chimera). Queste sono piccole molecole etero-bifunzionali costituite da un probe selettivo per la proteina target che si vuole degradare e da un secondo legante selettivo per l’enzima ubiquitina-ligasi E3, uniti da un linker opportuno. Essi agiscono legandosi alla proteina target e inducendone la proteolisi. L’oggetto di questa tesi è la sintesi di probe PROTAC isoforma selettivi per C-RAF basati su leganti messi a punto in precedenza dal gruppo di ricerca.
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