Riassunto analitico
Le laminopatie sono malattie rare ereditarie causate da mutazioni nel gene LMNA o in geni correlati all'involucro nucleare. La maggior parte delle laminopatie presenta difetti nel turnover del tessuto adiposo, che rappresentano la principale caratteristica clinica della lipodistrofia parziale familiare di tipo 2 e un fattore determinante delle laminopatie progeroidi. Lo scopo di questo studio è stato quello di valutare le dinamiche del tessuto adiposo nelle cellule laminopatiche in vitro e nel tessuto adiposo in vivo. Sono stati Abbiamo utilizzatio preadipociti derivati da pazienti laminopatici e dal modello murino della Progeria di Hutchinson-Gilford, i topi LmnaG609G. L'analisi del differenziamento dei precursori degli adipociti bianchi ci ha permesso di identificare un tasso di differenziamento aberrante nelle cellule laminopatiche che porta alla formazione di adipociti simili a quelli bruni. Questa condizione è stata associata a un'alterata importazione nucleare del recettore dei mineralcorticoidi, necessario per l'adipogenesi bianca. Inoltre, in presenza di il secretoma sierico è risultato alterato nelle condizioni di laminopatiea, si osservano con livelli di leptina estremamente bassi, un'aumentata secrezione di citochine proinfiammatorie (quali l'interleuchina 1β e l'interleuchina 6) e l'iperattivazione della metalloproteinasi 9. Sulla base di queste osservazioni, abbiamo sono stati somministratio lonafarnib e tocilizumab, un anticorpo neutralizzante l'interleuchina 6, a cellule e topi laminopatici. I risultati mostrano che il trattamento combinato porta ad un miglioramento del differenziamento degli adipociti attraverso l'internalizzazione del recettore dei mineralcorticoidi e rallenta la perdita di tessuto adiposo nei topi progeroidi. Inoltre, il trattamento contrasta il profilo proinfiammatorio del secretoma e l'intero fenotipo progeroide nei topi LmnaG609G, portando a un miglioramento della funzione motoria e al prolungamento della durata della vita.
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Abstract
Laminopathies are rare inherited diseases caused by mutations in the LMNA gene or in related nuclear envelope genes. Most laminopathies affect adipose tissue turnover, which represents the main clinical feature of Familial Partial Lipodystrophy type 2 and a key determinant of progeroid laminopathies. The aim of this study was the assessment of adipose tissue dynamics in laminopathic cells in vitro and in adipose tissue in vivo. Investigations were performed on preadipocytes derived from laminopathic patients or using mouse models such as the murine model of Hutchinson-Gilford Progeria, the LmnaG609G mice. The analysis of white adipocyte precursors’ differentiation allowed to identify an aberrantly increased differentiation rate in laminopathic cells leading to formation of brown-like adipocytes. This condition was associated with impaired nuclear import of the mineralocorticoid receptor required for white adipogenesis. Moreover, in laminopathic conditions, serum markers appeared altered, revealing extremely low leptin levels, increased secretion of pro-inflammatory cytokine (e.g., interleukin 1β and interleukin 6) and hyperactivation of matrix metalloproteinase 9. Based on these observations, lonafarnib and tocilizumab, an interleukin 6 neutralizing antibody, were administered to laminopathic cells and to mice. Results show that the combined treatment improves adipocyte differentiation through internalization of the mineralcorticoid receptor and slows-down adipose tissue loss in progeroid mice. Moreover, the combined treatment counteracts the proinflammatory profile and the whole progeroid phenotype of LmnaG609G mice, eliciting improved quality of life parameters and lifespan extension.
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