Riassunto analitico
La Leucemia Mieloide Acuta (LMA) è una neoplasia mieloide progressiva associata all’arresto di maturazione e all’accumulo di mieloblasti nel sangue periferico e nel midollo osseo; nonostante buona parte dei pazienti sia attualmente trattata, l'elevata percentuale di recidive, spesso causata dalla resistenza ai farmaci, rimane una grande sfida per il trattamento della LMA. L’efflusso di farmaci attraverso trasportatori come la glicoproteina-P (P-gp) è uno dei più importanti meccanismi di resistenza nella LMA: è ben risaputo che la sua espressione nei blasti, unita ad un profilo citogenetico instabile o a mutazioni epigenomiche nei progenitori emopoietici, è correlata ad una prognosi sfavorevole a causa dell’insorgenza della resistenza. Inoltre, in più del 60% dei pazienti di LMA le mutazioni a carico di oncogeni e recettori per fattori di crescita sono responsabili dell’attivazione costitutiva della via di segnale di PI3K/Akt/mTOR, un fulcro fondamentale per la regolazione della proliferazione, del differenziamento e della sopravvivenza delle cellule emopoietiche. È noto che questa via di segnale regola positivamente la trascrizione della P-gp favorendo l’insorgenza della resistenza, e che gioca un ruolo chiave anche nel mantenimento della sottopopolazione di cellule staminali leucemiche (CSL), la quale è a sua volta considerata una causa molto frequente di fallimento della terapia e di recidiva nella LMA.
Per questo motivo abbiamo deciso di analizzare la citotossicità di nuovi inibitori selettivi della via di PI3K/Akt/mTOR su blasti leucemici che presentano elevata espressione della P-gp e sulle CSL, allo scopo di verificare se tali molecole sono in grado di impedire l'aumento di espressione di P-gp a valle della via di PI3K e quindi di risensibilizzare i blasti al trattamento con i farmaci chemioterapici attualmente utilizzati nella pratica clinica. I risultati ottenuti mostrano un potente effetto citotossico del trattamento combinato rispetto al trattamento con i soli chemioterapici, sia sulle cellule leucemiche che sulle CSL. Questo risultato sottolinea l’importanza di caratterizzare al momento della diagnosi l’espressione della P-gp e la presenza delle CSL nei pazienti di LMA, al fine di selezionare i migliori protocolli terapeutici personalizzati riducendo il rischio d’insorgenza di resistenza alla terapia e di recidiva.
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