Riassunto analitico
Tristetraprolina (TTP) appartiene ad una famiglia di proteine con specificità per il riconoscimento di RNA ricchi in adenina e uridina (AU-rich). Essa è capace di inibire l’espressione di molteplici geni bersaglio, inducendo un processo di degradazione dell’mRNA. Topi in cui TTP è stata soppressa sviluppano una grave sindrome infiammatoria, dovuta a un eccesso di TNFα, che include artrite poliarticolare, iperplasia mieloide, autoimmunità, dermatite e cachessia. La psoriasi è una malattia infiammatoria cronica della pelle con un’eziologia complessa, che comprende fattori genetici e ambientali. Questa patologia è caratterizzata da un’aumentata infiammazione e da una iperproliferazione dei cheratinociti. Nella pelle affetta da psoriasi, l’immunità innata è fortemente attivata e diverse citochine pro-infiammatorie (TNFα, IL-1B, IL-18) sono sovraespresse. Alcune di queste molecole sono bersagli di TTP e hanno un ruolo nella sindrome da assenza di TTP. Le caratteristiche della psoriasi e il ruolo della famiglia genica di TTP suggeriscono che TTP potrebbe avere un ruolo nella sua eziologia. L’inflammasoma è una grande struttura multimerica nel citosol. La sua attivazione determina l’attivazione della caspasi-1, che causa il clivaggio e la secrezione di pro-IL-1B e pro-IL-18. In particolare, l’inflammasoma NLRP3 è implicato nella risposta ai patogeni microbici, infiammatori e tumorali. Dati recenti suggeriscono che la deregolazione dell’inflammasoma potrebbe essere coinvolta nella psoriasi e correlata con le co-morbidità. Al fine di verificare se TTP è implicata nella psoriasi, abbiamo analizzato la sua espressione in cellule derivate dal derma di pazienti. Abbiamo osservato che l’espressione di TTP nei fibroblasti derivati dal derma di pazienti con psoriasi è ridotta rispetto a quelli provenienti da individui sani. Inoltre, abbiamo osservato che i fibroblasti psoriatici mostrano un’aumentata attività dell’inflammasoma, se paragonati alla controparte fisiologica e ciò è riconducibile alla deregolazione di TTP. Infatti, TTP è capace di legare direttamente l’mRNA di NLRP3 e di indurne la degradazione e, di conseguenza, di diminuire drasticamente l’attività dell’inflammasoma. Oltre a confermare che un’alterazione dell’espressione di TTP potrebbe condurre alla patogenesi della psoriasi, proponiamo che la deregolazione dell’attività dell’inflammasoma potrebbe avere un ruolo importante nella patologia, insieme all’ espressione deregolata delle citochine.
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Abstract
Tristetraprolin (TTP) belongs to a family of proteins with AU-rich RNA binding specificity. It can inhibit the expression of several target genes triggering mRNA decay. TTP deficient mice develop a severe inflammatory syndrome (TTP deficiency syndrome) due to TNFα excess that includes polyarticular arthritis, myeloid hyperplasia, autoimmunity, dermatitis, and cachexia. Psoriasis is a chronic inflammatory skin disease with a complex etiology involving genetic and environmental factors. It is characterized by increased inflammation and keratinocyte hyperproliferation. In psoriatic skin, innate immunity is strongly activated and several pro-inflammatory cytokines (such as TNFα, IL-1B, IL-18) are overexpressed. Some of these molecules are targeted by TTP and play a role in TTP deficiency syndrome. Psoriasis features and the role of TIS11/TTP gene family suggest that TTP could play a role in its etiology or that it could be targeted in order to develop new therapies. Inflammasome is a large multimeric structure in the cytosol. Its activation leads to caspase-1 activation, which causes the maturation cleavage of pro-IL-1B and pro-IL-18. A subgroup of the NLR (nucleotide-binding domain, leucine-rich repeat containing) proteins are key mediators of the inflammasome. NLRP3 inflammasomes are implicated in a host of responses to microbial pathogens, inflammatory diseases and cancer. Recent data suggest that inflammasome deregulation might be involved in psoriasis and related co-morbidities.
In order to verify if TTP could play a role in psoriasis, we analyzed its expression in cells deriving from patients’ derma. We observed that TTP expression is down-regulated in fibroblasts deriving from psoriasis patients compared to those deriving from healthy individuals. Moreover, we observed that psoriatic fibroblasts exhibit abnormal inflammasome activity compared to their physiological counterpart and that this phenomenon depends on TTP down-regulation. In fact, following restoration, TTP is capable of directly targeting for degradation NLRP3’s mRNA, thereby drastically decrasing inflammasome activation. Besides confirming that a perturbation of TTP expression might underlie the pathogenesis of psoriasis, we suggest that deregulated inflammasome activity might play a role in the disease alongside deregulated cytokines expression.
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