Riassunto analitico
Il cancro del polmone è la principale causa di morte per tumore nel mondo. In Italia nel 2012 sono 38.500 i nuovi casi diagnosticati con un incremento del 14,6% rispetto al 2000. Solitamente la diffusione delle cellule tumorali dal tumore primario a siti secondari all'interno del corpo, rappresenta la principale causa di morte nei pazienti con cancro del polmone. Al fine di sviluppare nuove ed efficaci strategie di previsione, diagnosi e trattamento delle metastasi del tumore al polmone, è necessario identificare meccanismi molecolari di controllo delle metastasi. L'invasività rappresenta un punto cruciale della cascata metastatica durante la quale alcune cellule acquisiscono nuove caratteristiche, come l'espressione di marker mesenchimali e la perdita di marker epiteliali, e subiscono profondi cambiamenti morfogenetici che prendono il nome di transizione epitelio mesenchimale (EMT). Originariamente l’EMT era conosciuta come un processo fisiologico caratterizzante lo sviluppo embrionale, il processo di ri-epitelializzazione delle ferite e la generazione di tessuto fibroblastico. Tuttavia, recenti studi dimostrano che l’EMT è in grado di promuovere anche processi patologici come la progressione metastatica di numerosi carcinomi epiteliali, conferendo capacità migratoria alle cellule tumorali. Infatti, geni regolatori della EMT embrionale quali Snail/Slug sono spesso espressi in modo aberrante nel tumore e correlano con prognosi cliniche sfavorevoli. Snail e Slug sono fattori di trascrizione zinc-finger che funzionano come repressori trascrizionali attraverso un dominio conservato (dominio SNAG) che si trova all' N-terminale della proteina; il dominio SNAG di Snail/Slug interagisce con la lisina-istone demetilasi 1 (LSD1) ed altre deacetilasi (HDAC1/2), proteine che mantengono i geni bersaglio dei fattori Snail e Slug in uno stato represso. Ne consegue che l’inibizione dell’attività repressiva di tali fattori trascrizionali può determinare l’interruzione del processo di EMT e dello sviluppo di metastasi tumorali. Recentemente è stato dimostrato che Parnate (PCPA), un inibitore covalente delle monoamino-ossidasi, realizza tale inibizione dell’EMT attraverso il blocco dell'interazione del dominio SNAG di Snail/Slug con LSD1, essenziale per l'attività di Snail/Slug come repressori trascrizionali.
Pertanto, in questo lavoro abbiamo valutato il ruolo dei fattori trascrizionali Snail e Slug sulla proliferazione, invasività e motilità cellulare ed il potenziale terapeutico di PCPA in modelli in-vitro di linee cellulari di adenocarcinoma invasivo.
I risultati ottenuti documentano la capacità dei fattori Snail e Slug di promuovere l’invasività e la motilità cellulare mediante l’induzione dell’EMT; il trattamento con il farmaco PCPA, invece, risulta essere efficace nel determinare il blocco dell’EMT e della migrazione cellulare, senza alterare la proliferazione. Nelle linee tumorali gli effetti del silenziamento di Snail e del trattamento farmacologico correlano con la down-regolazione dell’espressione dei marcatori mesenchimali (vimentina) e la up-regolazione dei marcatori epiteliali (E-Caderina, Desmoplakina).
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